INFEZIONE
DA HIV IN ETA’ AVANZATA. RIFLESSI EPIDEMIOLOGICI, CLINICI, E TERAPEUTICI
L’aumentata aspettativa di vita
legata alla significativa caduta degli indici di morbilità e mortalità
successiva all’introduzione delle terapie antiretrovirali ad elevata attività (highly active antiretroviral therapy o HAART), ed il ruolo dei casi di malattia
rilevata tardivamente, perché diagnosticata in pazienti che sono rimasti per
lungo tempo ignari della loro malattia o l’hanno trascurata [1], rappresentano
i fattori più importanti alla base del progressivo incremento dell’età media
dei pazienti seguiti per infezione da HIV nel terzo millennio. Questo insieme
di circostante favorenti è responsabile di un lento, ma inesorabile incremento
dell’età media dei pazienti seguiti per malattia da HIV nel ventennio di durata
della pandemia da HIV (dal 1983 al 2002), nei Paesi sviluppati [2-4]. In
realtà, l’età avanzata è stata considerata fin dall’epoca antecedente
l’introduzione dell’HAART come un fattore di rischio indipendente per una più
rapida progressione della malattia da HIV [3, 5, 6], per il tardivo
riconoscimento della sindrome, la presenza di affezioni concomitanti, e la
scarsa efficacia delle terapie allora disponibili. Subito prima
dell’introduzione dell’HAART come standard terapeutico dell’infezione da HIV,
nell’anno 1995 veniva osservata una relazione diretta tra età dei pazienti e
aumentata probabilità di complicanze HIV-correlate, con un rischio di
progressione verso l’AIDS o il decesso valutato nell’ordine del 2% per ciascun
anno di età [5]. Allo scopo di esaminare la frequenza e le caratteristiche di
questo fenomeno, e l’attività e la tollerabilità delle potenti terapie
antiretrovirali di combinazione (HAART) nei pazienti HIV-positivi con età
uguale o superiore a 55 anni, seguiti per almeno un anno in corso di terapia
anti-HIV, abbiamo effettuato un’indagine trasversale che ha coinvolto l’intero
anno 2002. Come obiettivo secondario, ci siamo proposti di confrontare
l’andamento di un sottogruppo di soggetti più anziani (66-84 anni), con i
rimanenti pazienti, la cui età era compresa tra 55 e 65 anni. Una serie di
caratteristiche epidemiologiche, laboratoristiche, cliniche e terapeutiche
relative a 44 pazienti consecutivi di età compresa tra 55 e 65 anni, sono state
confrontate con quelle dei 13 soggetti con età superiore a 65 anni (range 66-84 anni). La terapia
antiretrovirale (HAART) somministrata era rappresentata da combinazioni
contenenti almeno tre diversi farmaci, di potenza paragonabile tra loro, e
comprendenti due analoghi nucleosidici inibitori della trascriptasi inversa,
associati ad un inibitore delle proteasi, oppure ad un inibitore
non-nucleosidico della trascriptasi inversa. L’aderenza dei nostri pazienti ai
regimi terapeutici raccomandati è stata valutata combinando tra loro le
dichiarazioni riportate spontaneamente, la compilazione di appositi
questionari, e la distribuzione ed il controllo diretto dei farmaci
antiretrovirali effettuati a cadenza mensile presso il nostro centro
ambulatoriale. I markers laboratoristici più rilevanti ai fini dell’evoluzione
dell’infezione da HIV (viremia plasmatica, e conta dei T-linfociti CD4+), sono
stati eseguiti a cadenza almeno trimestrale. Un fallimento immunologico è stato
determinato dal rilievo di un incremento della conta dei linfociti CD4+
inferiore o uguale al 10%, o inferiore o uguale a 20 cellule/µL rispetto ai
valori del baseline, dopo 12 mesi di
HAART.
Su 930 pazienti complessivamente
trattati con farmaci antiretrovirali da almeno 12 mesi consecutivi, 67 (pari al
7,2% del totale) presentavano un’età uguale o superiore a 55 anni. L’età di 55
anni è stata scelta come spartiacque per caratterizzare i soggetti HIV-positivi
più anziani sul versante epidemiologico, già ad opera dei primi prospetti
elaborati dai Centers for Disease Control
(CDC) di Atlanta (USA) [7]. Analizzando la distribuzione di alcune variabili
demografiche, epidemiologiche, cliniche e terapeutiche, non emergevano
differenze statisticamente significative tra i due gruppi allo studio,
suddivisi sulla base dell’età più o meno avanzata. In particolare, il sesso, il
tipo di rischio per l’infezione da HIV, una pregressa diagnosi di AIDS
conclamata, l’uso pregresso di terapie antiretrovirali antecedentemente
all’introduzione dell’HAART, la durata media di queste eventuali terapie nei
soggetti pre-trattati, i livelli di aderenza alle raccomandazioni
farmacologiche, e la frequenza di modificazioni del regime HAART divenute
necessarie per intolleranza o effetti collaterali, mostravano differenze che
non raggiungevano livelli di significatività statistica, anche per le ridotte
dimensioni dei due campioni esaminati. Sul versante virologico, non si
rilevavano differenze significative nei livelli di viremia misurati al baseline (4.2±1.3 Log10 copie
di HIV-RNA/mL nei più giovani, versus
3,9±1,7 Log10 copie di HIV-RNA/mL negli ultrasessantacinquenni).
L’andamento di questo indice di replicazione virale non mostrava significative
variazioni tra i due gruppi nel corso dei 12 mesi allo studio, e la caduta
media della viremia plasmatica era limitata ad un massimo di 1 Log10
raggiunto al nono mese nel gruppo di pazienti con età tra 55 e 65 anni, e a 0,5
Log10, sempre al nono mese di follow-up dei soggetti di età maggiore
di 65 anni. Una completa soppressione virale (viremia inferiore a 50 copie/mL)
veniva ottenuta da 14 pazienti nel primo gruppo, e da soli tre soggetti nel
secondo gruppo. A differenza di quanto riscontrato in ambito virologico, dal
punto di vista immunologico, pur non registrandosi differenze all’epoca dell’inizio
dell’HAART (conta media di linfociti CD4+ pari a 142,3±77,9 cellule/µL nei
soggetti di età compresa tra 55 e 65 anni, versus
122,8±52,5 cellule/µL nei pazienti ultrasessantacinquenni), nel corso del
successivo anno di osservazione, il recupero immunologico risultava limitato
per ambedue i gruppi rispetto a quanto noto per la popolazione HIV-positiva in
età giovanile-adulta (con un guadagno massimo intorno al 30% rispetto al baseline, tradotto in un incremento
medio assoluto pari a 30-60 cellule/µL nel corso dell’intero periodo di
osservazione), ma in questo caso la differenza del pattern immunologico nel tempo risultava chiaramente significativa
a favore del gruppo più giovane: p<.008
al terzo mese, p<.0001 al sesto e
al nono mese, e p<.02 al dodicesimo
mese di studio. Non significativo era invece l’indice di fallimento virologico
misurato al dodicesimo mese, così come definito in precedenza: tale fallimento
riguardava 21 pazienti su 44 nel primo gruppo (47,7%), e 8 su 13 nel secondo
gruppo (61,5%). Nel complesso, sembra particolarmente indicativo sottolineare
come la conta media dei linfociti CD4+ si sia mantenuta persistentemente al di
sotto delle 200 cellule/µL in ambedue i gruppi di pazienti, e per tutto l’anno
di osservazione. Questo mancato recupero immunologico si rendeva responsabile
dello sviluppo e/o della recidiva di affezioni definenti l’AIDS nel corso
dell’intero periodo di follow-up, in 16 casi tra i pazienti con 55-65 anni
(36,4%), ed in 5 casi tra gli ultrasessantacinquenni (38,5%). L’incidenza
complessiva di affezioni AIDS-correlate risultava quindi pari al 36,8%
nell’intera nostra casistica.
Il più recente aggiornamento dei
casi di AIDS notificati in Italia riporta 50.271 denunce, registrate fino al 30
giugno 2002, ma la distribuzione per fasce di età mostra (secondo i dati
attualmente disponibili) un incremento degli ultracinquantenni dall’anno 1990,
al 1995, al 2000, che per i soggetti di sesso maschile va dal 5,3% al 7,7%,
fino addirittura al 16,2%, e per le pazienti di sesso femminile aumenta dal
3,9% al 4,3%, fino a toccare l’8,3% [8]. Particolarmente significativo il dato
relativo ai pazienti con oltre 60 anni, che nel 1990 costituivano soltanto
l’1,4% e l’1,7% dei soggetti di sesso maschile e femminile rispettivamente,
mentre nel 2000 esso raggiungeva la quota del 5,5% e del 3,7%, rispettivamente
[8]. I dati di letteratura reperibili su efficacia e tollerabilità delle
terapie antiretrovirali nell’anziano sono ancora molto limitati e frammentari
[3, 4, 9, 10], tanto più che non sono ancora stati realizzati studi prospettici
controllati su questo gruppo di popolazione, che come abbiamo visto presenta
invece una crescente importanza epidemiologica e clinica. In un’esperienza
condotta presso il nostro centro nell’anno 1999, il numero di pazienti
HIV-positivi di età superiore o uguale a 55 anni trattati con antiretrovirali
per almeno 12 mesi era limitato a 21 casi, e la loro incidenza complessiva
nell’ambito dell’intera coorte trattata farmacologicamente era ridotta al solo
2,7% [2] (p<.0001 rispetto
all’incidenza del 7,2% rilevata nel presente studio, relativo all’anno 2002).
Nel lavoro citato, quando messi a confronto con pazienti HIV-infetti di età
inferiore a 35 anni in uno studio caso-controllo, i pazienti con 55 o più anni
mostravano una maggiore incidenza di trasmissione sessuale del virus HIV, una
più frequente diagnosi di AIDS, una più lenta discesa della viremia (limitata
ai primi 6 mesi di follow-up), ed un più evidente difetto di
immunoricostituzione, in termini sia di rapidità che di entità della ripresa
[2]. La nostra più recente esperienza, riferita all’anno 2002, conferma
l’esistenza di una risposta immunologica più limitata, più rallentata, ed
incompleta alla terapia antiretrovirale, in relazione parallela con l’incremento
dell’età media dei pazienti coinvolti. Sebbene il recupero della conta dei
linfociti CD4+ sia sempre rimasto sotto la media attesa per i pazienti
giovani-adulti, la più evidente differenza statistica veniva osservata al sesto
ed al nono mese di HAART. Il permanere di una conta media di CD4+ sempre
inferiore a 200 cellule/µL, era inoltre responsabile dell’insorgenza o della
recidiva di affezioni associated ad AIDS in poco meno del 40% dei pazienti allo
studio. In virtù dell’esperienza da noi precedentemente effettuata [2],
possiamo quindi confermare che il progressivo incremento dell’età dei pazienti
con infezione da HIV sembra influenzare in misura francamente negativa la
risposta immunologica all’HAART, ancor più di quella virologica. Questo aspetto
potrebbe derivare dalla mantenuta efficacia antivirale dei potenti farmaci che
sono alla base dell’HAART, ma dalla limitata funzione residua dei centri
linfoidi primari e secondari, ed in particolare del timo (inteso come organo
centrale per la proliferazione e la maturazione dei T-linfociti) [11-13]. La
nostra valutazione, sebbene limitata da un punto di vista numerico, ci ha
permesso di osservare nell’ambito dei pazienti più anziani (con 66 anni o più)
un’aumentata frequenza di soggetti naïve agli antiretrovirali (76.9% versus 70.4%), ed una tendenza verso una
più frequente diagnosi di AIDS (92.3% versus
70.4%). Oltre a ciò, un indice di completa soppressione virale limitato al
23,1% veniva osservato nei soggetti più anziani, versus un indice del 31,8% rilevato nel gruppo con età compresa tra
55 e 65 anni. Nel complesso, la caduta media della viremia risultava limitata a
valori compresi tra 0,5 e 1 Log10 nell’intera popolazione allo
studio (valori sicuramente molto al di sotto dell’efficacia dimostrata
dall’HAART nei primi 12 mesi su pazienti in età giovanile-adulta). D’altra
parte, l’avanzare dell’età non sembra sortire alcun effetto negativo sulla
frequenza di modificazioni del regime HAART per effetti collaterali o tossici,
e sui livelli di aderenza (compliance)
alla terapia, indicatori di grande importanza sull’esito a lungo termine di
qualunque regime HAART. Un simile profilo di aderenza è stato osservato da
Emlet in una recente esperienza, che ha tenuto conto delle possibilità di
accesso alle strutture ambulatoriali dedicate e ai farmaci antiretrovirali, ad
opera di una popolazione anziana [14]. Quanto da noi riportato conferma inoltre
i recenti riscontri di Hinkin, che ha documentato livelli di compliance all’HAART addirittura
maggiori in pazienti ultracinquantenni, nonostante una maggiore frequenza
attesa di deficit cognitivi, e la più frequente concomitanza di altre patologie
e di altri trattamenti farmacologici [15]. Gli adulti e gli anziani consapevoli
del loro stato di sieropositività per HIV si rivolgono infatti con maggiore
frequenza presso i centri specializzati, in confronto con pazienti più giovani,
spesso tossicodipendenti o affetti da altre problematiche psico-sociali, che
manifestano invece un inferiore livello di contatto con le strutture sanitarie
[16]. In una recente casistica di 165 soggetti HIV-positivi di età superiore a
55 anni, la frequenza relativa di patologie concomitanti (in media, 2,4 per
ciascun paziente), e le relative, molteplici prescrizioni terapeutiche (in
media, 2,7 per paziente), non sembravano infatti condizionare in misura
negativa un trattamento efficace della malattia da HIV [10]. Queste situazioni
potrebbero essere alla base del migliore livello di aderenza degli anziani
rispetto ai giovani HIV-positivi, nonostante la più frequente co-morbidità per
altre patologie propria dell’età più avanzata [16]. Il progressivo incremento
dell’età media dei pazienti con malattia da HIV rappresenta un fattore di
notevole interesse e preoccupazione, nell’ambito della gestione dell’infezione
retrovirale nel terzo millennio, per il sensibile incremento di frequenza, ed
il suo ampio spettro di implicazioni eziopatogenetiche,
clinico-laboratoristiche, terapeutiche, evolutive, nonché psico-sociali. A
queste problematiche fa riscontro l’emergere di significativi interrogativi in
termini di sanità pubblica, assistenza medico-sanitaria, e predisposizione e
riorganizzazione delle future risorse economiche, tecniche, ed assistenziali
[4, 17]. Un’aumentata co-morbidità con indicazione ad assumere altri farmaci,
un più frequente coinvolgimento degli organi vitali (fegato, reni, cuore,
circolazione, metabolismo), un conseguente, più elevato rischio di tossicità
e/o di interazioni farmacologiche sfavorevoli, una maggiore vulnerabilità ai
molteplici, potenziali effetti collaterali indotti dall’HAART (da noi peraltro
non osservata), una temuta, accresciuta difficoltà di aderenza nei confronti di
regimi terapeutici oggettivamente complicati (anch’essa finora scongiurata dai
dati finora disponibili), unitamente ad una diversa risposta alla terapia
antiretrovirale in termini immunologici, virologici e clinico-evolutivi [3,
17], sono attesi parallelamente all’incremento dell’età media dei pazienti
verso la vecchiaia, e sono gravati da attese problematiche di interesse
psico-sociale e culturale derivanti dal trattamento di una patologia cronica,
contagiosa, e potenzialmente letale, quale l’infezione da HIV [3, 4, 9, 18,
19]. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata al rischio di trasmissione
sessuale, che appare rappresentare virtualmente l’unica modalità di diffusione
dell’HIV in età avanzata, e necessita di appropriati interventi preventivi ed
informativi [18, 19]. In conclusione, studi clinici controllati che non
escludano le età più avanzate (in genere tagliate fuori dai trial preliminari eseguiti con nuovi
farmaci o associazioni di farmaci antiretrovirali), sembrano particolarmente
necessari al fine di validare dati relativi agli effetti ed alla tollerabilità
della terapia antiretrovirale nel paziente anziano, che rappresenta un target di popolazione vieppiù emergente
di anno in anno. In attesa di dati controllati, in età avanzata appare prudente
intervenire con i regimi antiretrovirali più potenti finora a disposizione, e
realizzare uno stretto monitoraggio immunologico, virologico e clinico, poiché
il recupero in questi ultimi soggetti sembra in genere meno rapido ed
incompleto [2, 20]. In particolare, la persistenza di un grave deficit
immunitario (espresso da bassi livelli di linfociti CD4+), rappresenta un grave
fattore predisponente lo sviluppo o la ricorrenza di severe complicazioni
cliniche correlate ad infezione da HIV avanzata e all’AIDS, che vanno
attentamente prevenute con una stretta sorveglianza clinica ed opportune misure
di chemioprofilassi.
Roberto Manfredi
Dipartimento
di Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale, Sezione di Malattie
Infettive, Università degli Studi di Bologna
BIBLIOGRAFIA
1. Manfredi R, et al. Lack of
change in the distribution of AIDS-defining opportunistic diseases and the
related degree of immunodeficiency during the periods before and after the
introduction of highly active antiretroviral therapy. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2001; 20:410-3.
2.
Manfredi R, et al. A case-control study of
virological and immunological effects of highly active antiretroviral therapy
in HIV-infected patients with advanced age. AIDS 2000; 14:1475-7.
3. NAHOF Connection. Newsletter of the National
Association of HIV over fifty. Inverno 2002. Disponibile su:
http://www.hivoverfifty.org
4. Tumbarello M, et al. Older HIV-positive patients in the era of highly active
antiretroviral therapy: changing of a scenario. AIDS 2003; 17:128-31
5. Chaisson RE, et al. Race, sex, drug use, and progression of human
immunodeficiency virus disease. N Engl J Med 1995; 333:751-6
6. Keller MJ, et al. Is age a negative prognostic indicator in HIV
infection of AIDS? Aging 1999; 11:35-8
7. Centers for Disease Control and Prevention.: 1993 revised
classification system for HIV infection and expanded surveillance case
definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR 1992;
41:1-9
8. Centro Operativo AIDS.
Aggiornamento dei casi di AIDS notificati in Italia al 30 giugno 2002. Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità 2002; 15
(Suppl. 1):1-11
9. Linsk NL. HIV among older adults: age specific issues in prevention
and management. AIDS Read 2000; 10:430-40
10. Shah SS, et al. Comorbid conditions, treatment, and health
maintenance in older persons with human immunodeficiency virus infection in
11. Douek DC, et al.: Changes in thymic function with age and during the
treatment of HIV infection. Nature 1998; 396:690-5
12. Smith KY, et al. Thymic size and lymphocyte restoration in patients
with human immunodeficiency virus infection after 48 weeks of zidovudine,
lamivudine, and ritonavir therapy. J Infect Dis 2000; 181:141-7
13.
Manfredi R, et al. Morphofunctional evolution of thymus response after
first-line combined antiretroviral therapy in adult HIV-infected patients. Med
Malad Infect 2003 (in stampa).
14. Emlet CA, et al. Correlates of service utilization among midlife and
older adults with HIV/AIDS: the role of age in equation. J Aging Health 2002;
14:315-35
15. Hinkin CH, et al. Medication adherence among HIV+ adults: effects of
cognitive dysfunction and regimen
complexity. Neurology 2002; 59;1944-50
16. Aloisi MS, et al. Behavioral correlates of adherence to
antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31 (Suppl. 3):S145-8
17. Manfredi R. HIV disease and advanced age: an
increasing therapeutic challenge. Drugs Aging 2002; 19:647-69.
18. Dufour A, Alary M, Otis J, et al. Correlates of risky behaviors among
young and older men in
19. Tan HH, et al. Sexually transmitted diseases in the older population
in
20. Pakker NG, et al. Immune
restoration does not invariably occur following long-term HIV-1 suppression
during antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13:203-12
