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INFEZIONE DA HIV E
MARGINALITA’. EPIDEMIOLOGIA E TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE IN
SOGGETTI IMMIGRATI IN ITALIA DA PAESI
EXTRAEUROPEI. INTRODUZIONE Ad uno scenario clinico
dell’infezione da HIV in continua modificazione, grazie ai notevoli mutamenti
della storia naturale della malattia intervenuti dopo l’introduzione delle
terapie antiretrovirali ad elevata attività (highly active antiretroviral therapy,
HAART), negli anni più recenti vanno emergendo
problematiche di resistenza, aderenza, e tossicità a lungo termine nei confronti
dei regimi antiretrovirali di combinazione [1-7], e si
vanno sovrapponendo profonde modificazioni epidemiologiche, in buona parte
connesse alle recenti ondate migratorie che hanno coinvolto tutti i Paesi
dell’Europa Occidentale [8-12]. Anche nel caso
dell’Italia, l’immigrazione verso il nostro Paese è stata caratterizzata
dall’arrivo in misura massiccia di persone in cerca di lavoro, di profughi, e di
rifugiati politici, provenienti per lo più da Paesi in via di sviluppo del
bacino del Mediterraneo, dell’Est Europeo, dei Balcani, dell’Africa centrale e dell’Asia. Una particolare
vulnerabilità nei confronti dell’infezione da HIV (come pure di altre patologie infettive, soprattutto tubercolosi e
malattie sessualmente trasmesse), è stata riconosciuta come fattore prominente
in queste popolazioni recentemente immigrate, o perché provenienti da aree
altamente endemiche per HIV, o perché a particolare rischio per l’acquisizione
dell’infezione retrovirale dopo il loro arrivo nei
Paesi sviluppati, per le precarie condizioni di vita sul versante economico ed
igienico-sanitario, ed al connesso stato di profondo
disagio psico-sociale connesso all’emarginazione
[13-17]. Particolarmente a rischio in questa ottica
appare la popolazione femminile immigrata, interessata da maggiori difficoltà di
inserimento sociale e lavorativo, dal frequente ricorso alla prostituzione, da
un più frequente esposizione ad infezioni sessualmente trasmesse (rispetto a
quelle connesse al consumo di droghe o farmaci), e potenzialmente a rischio di
trasmettere patologie infettive alla prole per via verticale.
Ciò nonostante, molto limitati
sono stati fino ad oggi gli studi indirizzati a
cogliere le specificità dell’infezione da HIV nella popolazione femminile
immigrata, salvo alcune esperienze a sfondo socio-epidemiologico [18-23]. In una piccola casistica
recentemente pubblicata, tra 250 immigrati di origine
Birmana sottoposti a screening sierologico per infezione da HIV in Thailandia, la prevalenza di sieropositività per HIV risultava pari al 4,1% nel sesso
maschile, ed all’1,2% nel sesso femminile [21]. Un’indagine svolta in 7 cliniche
per malattie a trasmissione sessuale della contea di Los Angeles (USA), mostrava
una prevalenza per HIV comparabile tra immigranti (provenienti per lo più
dall’America centrale), ed Americani di nascita (1,8% versus 1,6%), ma appositi sottostudi mostravano una prevalenza
significativamente superiore tra le donne di origine Africana subsahariana [22]. La popolazione locale di immigranti era peraltro rappresentata da soggetti che si
trovavano mediamente negli USA da oltre 12 anni (situazione epidemiologica
profondamente diversa da quella Italiana), e avevano presumibilmente contratto
l’infezione da HIV nel Paese di arrivo [22]. Obiettivo
del nostro contributo è valutare la frequenza e le caratteristiche demografiche,
epidemiologiche, cliniche, e terapeutiche dell’infezione da HIV in donne
immigrate da Paesi extraeuropei (extra-UE), in uno
studio di confronto che coinvolge un’analoga popolazione di
immigrati di sesso maschile, seguiti nello stesso periodo di tempo (anni
2001-2002), in un singolo centro di riferimento del nord Italia.
PAZIENTI E
METODI Tra i 1.036
pazienti seguiti per infezione da HIV negli ultimi due anni
(2001-2002) presso il nostro centro ambulatoriale (sito presso il Policlinico S.
Orsola di Bologna), 82 (7,9%) provengono da Paesi extra-UE. Abbiamo paragonato caratteristiche demografiche,
epidemiologiche, cliniche, laboratoristiche, e
terapeutiche di 41 soggetti consecutivi di sesso femminile, con quelle di 36
pazienti di sesso maschile seguiti e valutati nello stesso periodo di tempo,
analizzando i dati tramite test t di
Student, Mantel-Haenszel chi-square
test, e Fisher exact test
(con livelli di significatività fissati a p<.05)
(Tabella). In tutti i casi, è stata somministrata una triplice combinazione
antiretrovirale ad elevata attività (HAART),
comprendente due analoghi nucleosidici inibitori della
trascriptasi inversa, in associazione con uno o due
inibitori delle proteasi, oppure con un inibitore
non-nucleosidico della trascriptasi inversa. La
valutazione dei markers laboratoristici relativi all’evoluzione dell’infezione da
HIV è stata effettuata a cadenza almeno trimestrale,
sul versante virologico mediante saggi della viremia
plasmatica (con valore-soglia <50 copie/mL), e sul
versante immunologico con lettura della conta dei
T-linfociti periferici in citofluorimetria a flusso a doppia marcatura. L’efficacia della terapia antiretrovirale è stata valutata sulla base delle attuali
raccomandazioni internazionali, mentre la tollerabilità dei regimi terapeutici
somministrati è stata monitorata attraverso controlli clinici mensili, ed esami
laboratoristici effettuati a
cadenza almeno trimestrale (e comprendenti tra l’altro esami ematologici, assetto epatico, funzionalità renale, assetto
lipidico plasmatico, screening biochimico e coagulativo di
base, ed esame urine). Il livello di aderenza alle prescrizioni è stato stimato sulla base
delle dichiarazioni rese spontaneamente dai pazienti, della compilazione di
questionari ad hoc, e della
distribuzione e del controllo diretto dei farmaci distribuiti, effettuati
ciascun mese presso i nostri servizi ambulatoriali. Eliminando dalla valutazione
cinque soggetti su 82 (6,1%) seguiti per un periodo inferiore ad un anno, o con
un’aderenza inferiore al 70% ai controlli ed alle terapie raccomandate, abbiamo
limitato la nostra valutazione a 77 pazienti che dispongono
di almeno un anno di follow-up e di controlli
laboratoristici almeno
trimestrali. RISULTATI Rispetto ai
rimanenti 954 pazienti HIV-positivi afferenti alla nostra coorte, gli immigrati extra-UE presentano una percentuale significativamente più
elevata di donne (p<.0001), una maggiore frequenza di trasmissione eterosessuale
e perinatale (p<.0001), ed un più breve periodo di sieropositività nota (p<.0001)
(dati non riportati). Mentre le prime due caratteristiche sono proprie delle
modalità di contagio del virus HIV nei soggetti
immigrati rispetto agli Italiani, l’ultima differenza trova la sua ragione preminante nel più breve periodo di follow-up trascorso presso la nostra
struttura. Per quanto
concerne la provenienza geografica, la maggior parte dei pazienti giunti da
Paesi extra-UE è originaria di regioni dell’Africa
centrale, occidentale o orientale (subsahariana) (44 casi su 77 valutabili: 57,1%), seguita dal
nord-Africa (Mahgreb) (19 pazienti: 24,7%), dall’Est
Europeo (7 casi), dall’America meridionale (4 pazienti), e dall’Asia (tre casi).
Ventisei diverse nazionalità sono però
rappresentate nell’ambito dei nostri 77 pazienti, con conseguente ampia
frantumazione della casistica a seconda della
provenienza geografica, in quanto l’Eritrea (5 pazienti) risultava il Paese di
più frequente provenienza, seguito da Nigeria, Zambia e Brasile (4 casi), e
Marocco, Tunisia ed Etiopia (tre pazienti ciascuno). Nel loro insieme, tutti i
pazienti stranieri risultavano affetti da infezione da
HIV-1, e non si registrava alcun caso di contagio provocato dal virus HIV-2,
retrovirus più comune proprio in alcune regioni
endemiche dell’Africa subsahariana. Paragonate
con i pazienti di sesso maschile, le donne risultano
più numerose (41 versus 36), significativamente più giovani (p<.0001),
provengono dalle medesime regioni geografiche (dati dettagliati non riportati),
ma sono prevalentemente esposte al virus HIV per via sessuale (rispetto all’uso
di droghe e.v.) (p<.02), e
scoprono la loro condizione di sieropositività più
spesso dopo il loro arrivo in Italia (p<.04),
perché l’infezione è stata con maggiore frequenza contratta e/o rilevata
soltanto nel nostro Paese. In particolare, un test sierologico negativo antecedente
l’immigrazione in Italia era disponibile per sole cinque donne e quattro
uomini rispettivamente, mentre l’infezione da HIV risultava nota già prima
dell’immigrazione in 14 uomini versus 7 donne (p<.04)
(Tabella). Dal punto
di vista clinico-evolutivo, la maggiore brevità della
condizione di sieropositività conosciuta ai pazienti
stessa ed ai Sanitari (p<.05), si traduce in una minore incidenza di casi di AIDS conclamata tra i soggetti di sesso femminile (p<.02)
(Tabella). L’accesso
alle terapie antiretrovirali, caratterizzato da una
tempistica di inizio sovrapponibile rispetto alla
popolazione maschile immigrata, dall’impiego di associazioni farmacologiche comparabili, e da una durata statisticamente
simile, trova il suo elemento differenziale in livelli di compliance migliori tra le donne
immigrate rispetto agli stessi parametri rilevati negli uomini (p<.0001)
(Tabella). A parità di altre condizioni, proprio questa
variabile potrebbe essere quindi artefice di una conta media attuale di
linfociti CD4+ più elevata (p<.02), e
di minori livelli di viremia plasmatica (p<.0001),
considerando i parametri ottenuti all’ultima misurazione disponibile, anche se
la differenza relativamente al raggiungimento di una completa soppressione
virale (70,7% tra le donne versus 52,8% tra gli uomini) non
risulta statisticamente significativa (Tabella). Oltre ad un’aderenza
terapeutica significativamente maggiore rispetto a quelle riscontrata tra gli
uomini (p<.0001), nel sesso feminile si nota una più diffusa tendenza a non necessitare di cambi del regime terapeutico per ridotta
tollerabilità, scarsa compliance, o per rifiuto
personale (73,2% versus 61,1%) (Tabella): anche
quest’ultimi parametro potrebbe giocare un ruolo nel
garantire una migliore efficacia dell’HAART tra le donne immigrate.
Sulla base
di un’analisi
multivariata dei diversi parametri demografici,
epidemiologici, clinici, laboratoristici e terapeutici
considerati nei due gruppi di pazienti immigrati, non si otteneva alcuna
associazione statisticamente significativa con i singoli Paesi o continenti di
provenienza (dati non riportati). DISCUSSIONE I flussi
migratori diretti verso l’Italia costituiscono un fenomeno recente nella nostra
realtà sociale, proprio in larga prevalenza dell’ultimo decennio. Essi pongono
alla nostra attenzione soggetti provenienti da regioni del mondo altamente endemiche per l’infezione da HIV (dove contatti
sessuali, trasmissione perinatale, e movimenti migratori interni giocano un
ruolo primario) [18, 21], o individui che sono stati esposti all’infezione
soltanto dopo essere giunti nel nostro Paese, a seguito delle loro disagiate
condizioni economico-sociali e sanitarie [24]. Molti dei pazienti recentemente
immigrati in Italia provengono da regioni ad elevata endemia per HIV (es. Africa
subsahariana) [8-12, 17], dove attualmente si concentra la maggior parte dei casi di
infezione da HIV, rimasta per lo più ancora indiagnosticata, e le risorse economiche disponibili restano
largamente insufficienti in termini di terapia e profilassi rispetto alle
necessità locali [15]. In tali Paesi, la frequenza del contagio per via
eterosessuale e verticale ha condotto alla formazione di un immenso serbatoio di
persone infette in età riproduttiva, che consente la diffusione esponenziale
dell’epidemia, con conseguenze prevedibilmente catastrofiche sulla popolazione
generale negli anni a venire. L’immigrazione nei Paesi
industrializzati di persone provenienti da regioni in via di sviluppo è quindi
responsabile di un aumento diretto di casi di malattie da importazione
(endemiche nei Paesi di provenienza), e di un ben maggiore incremento indiretto
di patologie legate a condizioni di indigenza, i
degrado socio-economico, di tossicodipendenza, di clandestinità, di
prostituzione, ed alle conseguenti ridotte misure di igiene e di assistenza
sanitaria [10, 11, 13-16, 25]. La patologia diffusiva di maggior impatto dal
punto di vista epidemiologico e sociale è rappresentata dalla tubercolosi [8, 9,
12, 16, 26] (la cui incidenza appare incrementata di almeno 7 volte in presenza di malattia da HIV), ma anche le malattie
sessualmente trasmesse, le patologie cutanee ad eziologia infettiva o
parassitaria, e la stessa infezione da HIV [10, 11, 13, 14], sono sempre più
frequentemente riportate come patologie direttamente o indirettamente connesse
ad immigrazione. Sul versante dell’infezione retrovirale, vi è da segnalare il crescente riscontro di
sierotipi di HIV-1 diversi dal B (e considerati non
autoctoni) in Spagna, in Olanda ed in altri Paesi occidentali, potenzialmente
legati a contatti con Paesi in via di sviluppo (prevalentemente Africa subsahariana, Caraibi, o Sud
America), attraverso viaggi o immigrazione [27-30], ed una frequenza
apprezzabile di infezioni da HIV-2 (non dimostrate
nella nostra esperienza) [31]. Secondo l’ultimo aggiornamento
disponibile, i casi di AIDS notificati in Italia al 30
giugno 2002 ammontavano a 50.271: 2.815 di essi (5,6%) erano rappresentati da
cittadini stranieri (ivi compresa l’Unione Europea). Le aree geografiche di
provenienza dei cittadini non italiani erano rappresentate in primo luogo dall’Africa (2.4% del totale),
seguita dal Sud America (1,6%), dall’Europa Occidentale (0,6%), dall’Est Europeo
e dall’Asia (0,2% per ciascuna regione), e dal Nord America (0,1%). Purtroppo,
non è disponibile un’ulteriore sottoanalisi relativa al
sesso dei pazienti stranieri, né specifiche relative a parametri epidemiologici
e clinico-terapeutici [32]. Per quanto concerne l’andamento
dell’infezione da HIV e dell’AIDS in generale, nei Paesi sviluppati
l’introduzione su larga scala delle misure di prevenzione del contagio [19, 33],
e soprattutto del monitoraggio virologico ed immunologico e delle terapie antiretrovirali di combinazione (HAART), ha dimostrato un rapporto costi-benefici sicuramente
favorevole [15, 34], nonostante l’emergere di una serie di problematiche a lungo
termine correlate all’assunzione dell’HAART [3-7], e le elevate spese connesse
al trattamento ed al monitoraggio dell’infezione da HIV [6, 34]. Al momento attuale, non sono però disponibili dati controllati
(né retrospettivi, né prospettivi) relativi
all’epidemiologia, alla clinica, al trattamento ed all’evoluzione dell’infezione
da HIV in epoca di HAART nei pazienti immigrati in Paesi industrializzati, e
nello specifico in Italia. Nell’esperienza relativa al nostro Centro, si è assistito ad un rapido
incremento del numero e dell’incidenza relativa dei pazienti extra-UE nell’ambito della coorte di soggetti HIV-positivi da noi seguiti. Nel corso degli ultimi due anni
di osservazione (2001-2002), tale incidenza si è
attestata su valori superiori all’8%, molto superiori rispetto a quelli da noi
constatati nell’anno 1999 [24], e decisamente più elevati se confrontati con i
dati, altresì scarsamente paragonabili, offerti dall’andamento dalle notifiche
di casi di AIDS conclamato in Italia [32]. Pur con le limitazioni connesse alla
ristrettezza del campione, la nostra esperienza ci ha permesso di confrontare
alcune caratteristiche epidemiologiche, clinico-laboratoristiche e terapeutiche relative
all’infezione da HIV ed al suo trattamento, sulla base del sesso dei pazienti
immigrati da noi seguiti. Rispetto ai soggetti di sesso maschile, le donne sono
in lieve sovrannumero, ma hanno provenienza geografica comparabile (prevalentemente,
dall’Africa centrale). Esse manifestano un’età più giovanile, risultano per lo più esposte al contagio per via sessuale, e
riscontrano il loro stato di sieropositività più
spesso in Italia (per infezione contratta o scoperta nel nostro Paese), non di
rado in occasione di controlli di routine
svolti in corso di gestazione. Poiché soltanto 21 pazienti su 77 complessivi
(27,3%) risultavano al corrente del loro stato di
infezione prima del loro arrivo in Italia, se ne deduce che nella maggioranza
dei casi osservati non sussistesserero elementi che
permettessero di discriminare se l’infezione da HIV fosse stata contratta nelle
regioni di origine, in altri Paesi dove i pazienti avessero precedentemente
soggiornato, o dopo il loro arrivo in Italia; soltanto 9 pazienti (11,7%)
disponevano di un test sierologico negativo per
infezione da HIV, eseguito prima del processo migratorio (Tabella). Da sottolineare comunque la persistente assenza di infezione o
co-infezione ad opera del virus HIV-2 [31], spesso
endemico in alcuni Paesi di provenienza dei nostri immigrati HIV-positivi, e rilevato con maggior frequenza in altri
Paesi europei [30]. Come premesso, lo stato di diffuso
disagio psico-sociale ed economico aggiunge ulteriori rischi ai giovani pazienti immigrati, che nella
maggior parte dei casi provengono proprio da aree ad elevata endemia per
l’infezione da HIV. Sempre in confronto con la popolazione maschile extra-UE, le donne, pur avendo un follow-up della loro sieropositività più limitato nel tempo, manifestano una
minor frequenza di casi di AIDS conclamata. Sul
versante della terapia antiretrovirale, l’epoca di inizio dell’HAART e la durata della terapia risultano
finora paragonabili nei due gruppi allo studio, ma le donne manifestano una
migliore aderenza all’HAART, e minori interruzioni o switch terapeutici per intolleranza o rifiuto:
quest’ultima situazione potrebbe essere alla base del
miglior risultato dimostrato in termini immunologici e
virologici, e di un’aumentata frequenza di soppressione virale (Tabella). I
nostri dati confermano quindi
quanto osservato sull’efficacia dell’HAART in base al tipo di
esposizione all’infezione da HIV, con un più sfavorevole decorso nei
pazienti tossicodipendenti rispetto ai contagiati per via sessuale [34], per
motivi fondamentalmente connessi ai diversi livelli di aderenza all’HAART [35].
Focalizzando appunto il versante dell’aderenza, un ampio studio multicentrico Italiano condotto su 366 pazienti ha
recentemente dimostrato che la variabile che maggiormente indice sulla compliance alle terapie raccomandate è l’uso di
droghe e farmaci d’abuso, in assenza di differenze significative a seconda del sesso e dell’orientamento
sessuale [35]. Nella nostra esperienza, il numero significativamente inferiore
di tossicodipendenti tra le donne immigrate (7,3% versus 22,2%), potrebbe
largamente contribuire ai superiori livelli di aderenza
dimostrati da queste ultime, rispetto ai soggetti extra-EU di sesso maschile, con positivi riflessi sulla
risposta terapeutica. Una rapida
identificazione ed una terapia tempestiva della malattia da HIV rappresentano
questioni di emergente interesse nell’ambito dei
pazienti recentemente immigrati, per ragioni epidemiologiche (ben oltre l’8%
della nostra coorte di oltre 1.000 pazienti HIV-positivi è oggi costituito da stranieri extraeuropei), e
per le particolari caratteristiche socio-economiche e psicologico-colturali che sottendono il fenomeno
dell’immigrazione ed il vissuto di infezione trasmissibile e di malattia cronica
potenzialmente letale, che necessita di una terapia farmacologica e di controlli da proseguire quoad vitam. Anche
se negli immigrati ci si attende un decorso clinico-immunologico dell’infezione da HIV del tutto simile
a quello osservato nei pazienti italiani con analoga infezione (vista anche la
virtuale assenza di casi di infezione da HIV-2 nella
nostra coorte), la risposta virologica iniziale può essere influenzata dalla
maggiore brevità del follow-up, e dalla più rapida
raccomandazione terapeutica, rispetto a pazienti italiani già seguiti da tempo
presso il nostro centro di riferimento [24]. I pazienti immigrati nel nostro
Paese e riscontrati affetti da malattia da HIV mostrano alcune differenze di
natura epidemiologica rispetto ai soggetti di origine
italiana o comunitaria, ma presentano un grado di evoluzione clinico-laboratoristica della malattia e di accettazione,
efficacia e tollerabilità dei regimi terapeutici sostanzialmente sovrapponibili,
se non addirittura più favorevoli rispetto a quelli osservati nei pazienti
Italiani [24]. Nelle più estese aree metropolitane dell’Europa Occidentale si è
registrato negli anni più recenti un costante incremento dell’entità della
popolazione immigrata per motivi socio-economici o politici, per la quale è necessario prevedere strategie di assistenza
sanitaria e di prevenzione idonee e mirate [13, 14, 17-21, 23, 25, 26]. Nell’ambito dei programmi clinico-assistenziali da implementare, non vanno trascurate
le necessità di uno screening e di un
trattamento precoci dell’infezione da HIV negli immigrati, e l’adozione di adeguate misure preventive, specie quando sussistano
situazioni di disagio socio-economico e sanitario, ed in particolare nel sesso
femminile, data la maggiore esposizione al contagio per via sessuale, e la
potenziale trasmissione del virus HIV per via materno-fetale. In alcuni Paesi sviluppati sussistono
purtroppo ancora limitazioni di accesso alla
diagnostica e ai trattamenti per l’infezione da HIV nei soggtti immigrati, che versino in condizione di
clandestinità o siano privi di adeguata copertura assicurativa [36].
Campagne di informazione e di prevenzione
“mirate” sui soggetti recentemente immigrati a rischio di aver contratto, di
poter contrarre, e di diffondere l’infezione da HIV (e altre patologie
trasmissibili) sono state programmate nella maggior parte dei Paesi sviluppati
oggetto di flussi migratori [10, 13, 23, 25, 33], allo scopo di limitare per
quanto possibile i comportamenti a rischio e di informare e controllare in modo
adeguato i soggetti immigrati poco dopo il loro arrivo nel Paese, attraverso un
adeguato percorso sanitario. Particolare importanza ai fini del successo dei
messaggi educativi, formativi e di counseling, è legata ad una
stretta considerazione dello specifico background culturale e sociale degli
immigrati. Studi epidemiologici di sorveglianza e trial terapeutici prospettici si rendono
infine fortemente necessari al fine di valutare
l’entità del fenomeno su larga scala, di verificare l’efficacia delle misure di
profilassi del contagio sessuale e materno-fetale, e
di disporre di dati attendibili circa l’andamento dell’infezione da HIV e la
risposta immunologica, virologica e clinica della
malattia al trattamento antiretrovirale, il grado di
aderenza alle terapie farmacologiche raccomandate,
nonché i livelli di tollerabilità a breve e a lungo termine dei regimi
terapeutici, nei soggetti immigrati da Paesi in via di sviluppo.
Roberto
Manfredi
Dipartimento di
Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale, Sezione di Malattie Infettive,
Università degli Studi di Bologna “Alma Mater Studiorum”, Azienda Ospedaliera di Bologna, Policlinico S.
Orsola-Malpighi, Bologna
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dei 77 pazienti immigrati valutabili seguiti negli ultimi due anni
(2001-2002). La tabella riporta il confronto di una serie di variabili
epidemiologiche, laboratoristiche, cliniche, e
terapeutiche.
* in occasione dell’ultimo
controllo laboratoristico effettuato ° nel corso dell’intero periodo di
follow-up | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||